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15/03/2015 n228
Marcos Domínguez

La desilusión impregnó las esperanzas de quienes veían a las células madre como la gran revolución de la Medicina del siglo XXI, tras el fracaso de los primeros ensayos clínicos. Ahora, los investigadores están aprendiendo de sus errores y se empieza a vislumbrar el momento en el que la terapia celular llegará a la práctica clínica habitual.
Visto desde la perspectiva del tiempo, el boom de las células madre de finales de los años 90 parece un espejismo. En todas partes se empezó a hablar de la capacidad curativa de unas células que podían transformarse en casi cualquier cosa; la medicina regenerativa estaba en boca de todos y el mundo no dejaba de fascinarse con las posibilidades del cuerpo humano.

Sin embargo, como señalaba en una reciente conferencia Damián García Olmo, catedrático del Instituto de Investigación Sanitaria-Fundación Jiménez Díaz, hasta el día de hoy son muy pocos los ensayos que han llegado a la fase III y todavía menos los que han finalizado con éxito. Los primeros estudios que alcanzaron esta fase acabaron fracasando, lo que produjo desilusión y desconfianza hacia la aplicación clínica de las células madre. No obstante, la investigación básica siguió avanzando y en 2012 Shinya Yamanaka recibió el Nobel de Medicina por su descubrimiento de las células madre pluripotentes inducidas o iPS. Aun así, como concluía García Olmo, el paciente que en la actualidad se quiera beneficiar de la terapia celular todavía tiene que hacerlo a través de ensayos clínicos o programas de uso compasivo.

José Carlos Segovia, jefe de la Unidad de Diferenciación y Citometría en la División de Terapias Innovadoras en Hematopoyesis del Ciemat
“Uno de los principales problemas ha sido utilizar el término células madre para hablar de diferentes tipos celulares con características y orígenes muy diferentes”, explica a ‘Revista Médica’ José Carlos Segovia, jefe de la Unidad de Diferenciación y Citometría en la División de Terapias Innovadoras en Hematopoyesis del Centro de Investigaciones Energéticas, Medioambientales y Tecnológicas (Ciemat). En cuanto a las células madre embrionarias y las iPS, la dificultad ha estado en la rediferenciación a células del tejido de interés que sean completamente funcionales, “un camino sobre el que todavía hay que explorar mucho”. Incluso en el caso de las células madre mesenquimales, cuyo desarrollo en ensayos clínicos ha sido más rápido, se hace necesaria “una actuación coordinada que posibilite la generación de datos homogéneos que nos ayuden a definir las mejores aplicaciones”.

‘Lagunas’ del conocimiento y la regulación Por su parte, José María Moraleda, catedrático de Hematología de la Universidad de Murcia y director de la Red de Terapia Celular Española (TerCel), abunda en las dificultades de la traslación desde la investigación a la práctica clínica, señalando la “falta de conocimiento de los mecanismos básicos por los cuales las células ejercen su acción beneficiosa” y dificultades prácticas como la financiación y la producción celular a gran escala, así como “la puesta en marcha de una nueva legislación que equipara las células a los medicamentos convencionales”.

José María Moraleda, catedrático de Hematología de la Universidad de Murcia y director de TerCel
“Las células son un medicamento vivo, con un complejísimo mecanismo de acción que, además, puede variar según el entorno donde se encuentre, y que puede perdurar mucho tiempo”, refiere Moraleda. Su farmacocinética y su farmacodinámica son variables y, por tanto, menos predecibles. “Es evidente la necesidad de una regulación diferencial para este tipo de tratamientos”, continúa el especialista, apuntando a una legislación dinámica que pueda adaptarse a la evolución del conocimiento sobre las células ya que todavía hay ‘lagunas’ en ciencia básica y en la “aún insuficiente experiencia clínica”.

José Carlos Segovia coincide al señalar que sería conveniente revisar el tratamiento que se le da a esta terapia, “que será mucho más personalizada y requerirá de normativas que sean algo menos exigentes en algunos aspectos como el de la producción del producto celular, y mucho más exigente en otros, como su manipulación, implantación, seguimiento, etc.”.

Holoclar, primer medicamento vivo aprobado en Europa
A finales de 2014 se vivió un hecho histórico: la Agencia Europea de Medicamentos (EMA, por sus siglas en inglés) aprobaba la primera terapia avanzada basada en células madre. Se trata de Holoclar, indicada para el tratamiento de la deficiencia de células limbares en la córnea del ojo, una enfermedad que afecta a algo más de tres de cada 100.000 europeos y que surge, normalmente, por un accidente, produciendo pérdida de visión.

El procedimiento consiste en la “ejecución de una biopsia de 1-2 mm2 de la parte no dañada del limbo ocular para escoger las células madre”, explican desde Chiesi, el laboratorio titular del medicamento.
Mario Rovirosa, director general
de Chiesi en España
“La recolección puede llevarse a cabo incluso años después del accidente sin comprometer los resultados terapéuticos”. Las células son cultivadas en laboratorio y el tejido resultante se implanta en el ojo. Las células del tejido regeneran la córnea y el paciente recupera la agudeza visual, cumpliendo una de las características potenciales más prometedoras de las células madre: la permanencia de los cambios hechos gracias a la capacidad regenerativa.

“Potencialmente, el mismo sistema de Holoclar puede ser usado para tratar otras patologías relacionadas con el epitelio (piel, uretra, mucosa oral y conjuntiva)”, señalan en Chiesi, que está desarrollando otros productos en este tipo de terapias, como células madre humanas de la piel modificadas genéticamente para epidermólisis bullosa.

En cuanto al marco normativo para desarrollar estos productos, desde el laboratorio consideran que, pese a que “las leyes van un paso por detrás” en estos casos, el sistema “no es estanco y está siempre abierto a modificaciones” para adaptarse a los nuevos requerimientos de las terapias avanzadas. “Confiamos en que productos como Holoclar no tengan dificultades para ser incluidos en la Cartera Básica del Sistema Nacional de Salud”.

Un caso de éxito
Donde esta terapia ha mostrado mayores avances es en el tratamiento de la leucemia, cuyos orígenes experimentales se remontan a mediados del siglo XX. El trasplante alogénico de progenitores y células madre hematopoyéticas tras tratamiento mieloablativo es “el primer protocolo de terapia celular que se desarrolló”, explica Segovia. “Desde luego que ha demostrado su efectividad: hace tan solo unos meses se llevó a cabo el trasplante un millón”. La ventaja es que, en el sistema hematopoyético, las células están acostumbradas a moverse por el torrente sanguíneo “y a alojarse allí donde tienen que hacer su función”, por lo que la infusión de células es suficiente “para que su propia biología las lleve a los ‘nichos’ adecuados”, algo que es mucho más complejo en sistemas y órganos sólidos.

El trasplante de células progenitoras hematopoyéticas ha logrado curar a más de la mitad de los pacientes con leucemias u otras enfermedades hematológicas y oncológicas que, hasta hace poco tiempo, tenían un diagnóstico pesimista. El padre de este tratamiento, Donnall Thomas, recibió el Nobel de Medicina en 1990 y falleció en 2012, el mismo año en que Yamanaka recibía el suyo.

Moraleda considera que el avance en esta área terapéutica tiene que ver con que las células madre que más se conocen, las de la sangre y la médula ósea, “por ser fácilmente accesibles para su estudio”. De hecho, es en este ámbito donde se han producido los mayores éxitos de la terapia celular. De cerca le siguen la terapia con condrocitos autólogos en la degeneración articular, con células de limbo corneal en las úlceras corneales y con queratinocitos autólogos en los grandes quemados y defectos de la piel.

El hematólogo se muestra optimista en cuanto a las posibilidades de esta terapia en patologías de gran prevalencia como la diabetes, la osteoporosis o las enfermedades neurodegenerativas, pero su desarrollo todavía es experimental y “requiere de más investigación”.

Formación, la gran cuenta pendiente
Si es difícil investigar y aplicar clínicamente las terapias avanzadas, formar a las nuevas generaciones es casi una epopeya. Pero no por ello deja de ser esencial introducir a los nuevos médicos e investigadores en esta rama. Para José Carlos Segovia, jefe de la Unidad de Diferenciación y Citometría en la División de Terapias Innovadoras en Hematopoyesis del Ciemat, considera que este es “un punto delicado”. “El manejo de estos productos celulares es diferente al de un fármaco convencional”, por lo que la formación es necesaria y, de momento, “solo aquellos muy en contacto con las iniciativas están al tanto”. Pero insiste: se deben generar los procesos de formación, pero “serán específicos para cada aplicación”.

Por su parte, José María Moraleda, catedrático de Hematología de la Universidad de Murcia y director de la Red TerCel, considera que “la formación en esta área de conocimiento es marcadamente deficiente y con amplio margen de mejora”. Desde la red ponen en marcha “una gran variedad de cursos de formación, seminarios, talleres técnicos y reuniones científicas”, así como colaboraciones en programas de máster y doctorado, pero precisamente en este terreno “queda mucha labor por realizar”.


España, potencia europea En la investigación en células madre, España es un país clave, tanto por producción científica como por ensayos clínicos. “Es una potencia europea”, afirma Moraleda, que no duda en señalar como paso clave la creación, en 2003, de TerCel a través del Instituto de Salud Carlos III (ISCIII), y que actualmente cuenta con 33 grupos y más de 400 investigadores, tanto en ciencia básica como clínica, repartidos por toda España. “Desde el ISCIII se hizo un gran esfuerzo para financiar esta investigación y dotarla de las infraestructuras necesarias para poder fabricar productos celulares en condiciones adecuadas para uso en humanos”.
Número de ensayos clínicos con células madre en Europa
Fuente: clinicaltrials.gov

Hay ocho salas blancas que reúnen estas condiciones en España, lo que permite desarrollar una gran actividad investigadora, centrada en las células mesenquimales. De los 105 estudios con este tipo de células en Europa, 42 se están realizando en España, “la mayoría en fases iniciales, pero ya se están realizando tres estudios fase III”, detalla su director.

Las características de las células mesenquimales, muy apreciadas por sus propiedades autoinmunes y antiinflamatorias, están propiciando que la investigación se desarrolle en varios campos: patología osteoarticular (artrosis degenerativas, necrosis avasculares y patología discal), trastornos autoinmunes (diabetes, enfermedad de Crohn, artritis reumatoide y la enfermedad injerto contra receptor), enfermedades isquémicas (infarto de miocardio e isquemia crítica de miembros inferiores) y enfermedades neurodegenerativas (esclerosis múltiple y esclerosis lateral amiotrófica).

“Más del 90 por ciento de los ensayos clínicos que se realizan en España los desarrollan grupos de la Red TerCel o que colaboran con la misma”, informa Moraleda, quien señala que se están diseñando ensayos con células ‘2.0’, modificadas mediante ingeniería celular. Sin embargo, la falta de financiación pública para hacer estudios independientes hace que sacar adelante estos proyectos sea una labor titánica.

“Somos conscientes de que es una crisis que afecta a toda la sociedad científica y tratamos de suplir las deficiencias con creatividad, nuevas colaboraciones y trabajo adicional”, afirma el director de la Red TerCel. Similar visión comparte José Carlos Segovia, que llama a no desaprovechar la posición que tiene España en este papel, con “infraestructuras muy buenas, implantadas en los últimos años y cuyo mantenimiento es esencial para no perder las oportunidades que vienen”. Se muestra optimista, no obstante, considerando que los recortes han sido duros “pero todavía estamos a tiempo de mantenerlas y potenciarlas. El esfuerzo económico no es grande y solo es necesaria la voluntad de mantenerlo”.

A pesar de que en ciencia los casi 20 años transcurridos desde el salto a la palestra de las células madre es un tiempo relativamente corto, nuestro país se ha colocado en una posición privilegiada para encabezar los avances que, poco a poco, van saliendo. Los retos son los mismos que los de cualquier potencia científica en este campo: “definición concreta de las aplicaciones de las células madre, de los mejores métodos de cultivo y manipulación in vitro, y mantenimiento de una financiación sostenible y comprometida, sin altibajos, que permita dar los pasos adecuados y necesarios para su aplicación allí donde se demuestre eficaz”, marca Segovia, quien considera que el día en que se utilice la terapia celular en la práctica clínica diaria de los hospitales se acerca, pero sin caer en la visión, hasta hace poco mantenida, de que sirve para todo: “Tendrá sus aplicaciones concretas y habrá que irlas definiendo”.